第2回　XORが関与する病態とは？

質問4. 血中のXOR活性が増加すると考えられる病態は？

動物実験では、急性ウイルス性肝炎、慢性肝炎などの肝臓の炎症時にXOR活性が高くなるとの報告があります。これは炎症時、肝細胞内でのXOR発現が増加して血液中に放出されたのだと考えられます。

ほかにも、強皮症、SLE、関節リウマチなどの自己免疫疾患、急性肺障害、COPD、睡眠時無呼吸症候群（SAS）、肺高血圧などの肺疾患、高血圧、心不全、心房細動、動脈硬化などの心血管疾患、そして、鎌状赤血球症、がんなど多くの疾患でXOR活性が増加すると報告されています。

ヒトで報告されている病態には、COPD、SAS、心不全、心筋梗塞、強皮症やSLE、がんなどがあります。また、虚血再灌流もXOR活性が増加する病態として知られています。虚血再灌流に関しては明らかとなっている点も多いため、詳しくご説明します。

質問5. 虚血再灌流モデルの研究から明らかとなったXORの働きは？

その結果、腎虚血再灌流時には、ワイルドマウスはXORヘテロマウスと比べて、XOR活性が高く、脂質酸化物であるマロンジアルデヒド（MDA）などの酸化ストレスマーカーや炎症マーカーが上昇しており、腎機能の指標であるBUNやクレアチニンも増加していることがわかりました。

さらに、ワイルドマウスに対しXOR阻害薬（アロプリノール）を投与すると、虚血再灌流によるXOR活性、MDA、炎症マーカーの上昇が抑制され、BUN、クレアチニンの増加も抑制されました。つまり、虚血再灌流時の障害には、XORによる酸化ストレスが大きな役割を持っていることがわかりました。

ヒトにおいても、虚血再灌流時のXOR活性の増加が報告されていますので、ヒトの腎臓で虚血再灌流が起こった場合にも、今回のマウスの研究結果と同様にXORによる腎臓の組織障害が起こるのではないかと考えています。

質問6. 今後の研究への期待や課題は？

XORが生体でどのような作用を示しているか、またXOR阻害薬使用の好適例を知るためにも、XOR活性の正確な病態に応じた測定が必要になっていきます。

たとえば、今まで心不全の病態では高尿酸血症を認めることが多く、XOR活性も高く、多量の活性酸素が産生され、心不全の進展に関与しているであろうと考えられてきました。しかし、最近の報告では、高尿酸血症とXOR活性は必ずしも一致せず、XOR阻害薬で治療することにより、尿酸値と関係なく心血管イベントや死亡が減少する報告1）や、心不全の患者さんをXOR活性で六分位に分けて心血管イベントの発症などを比較検討すると、XOR活性が高い群のみならず、低い群でもイベント発症が増加する興味深い報告2）が出ています。

XOR阻害薬はXOR活性が高い群では効果が期待できますが、XOR活性が低い群では効果を認めないかもしれません。XOR活性に応じて治療効果を検討する必要があるようです。

古くて新しいXOR蛋白質のヒトでの役割が次第に明らかになってきています。